文章来源：深蓝观
在中国创新药在国内发展十年，经历过烟花绚烂的繁荣期和近两年的寒冬期后，现在“In China for Global”几乎是出海圈里最受欢迎的一句口号，包装之下暗藏的一层意图是，不走出国内的舒适圈，以一种省力的方式获得海外市场的附加价值。
这一策略带来的确定性和安全感，正是立足本土的企业所需要的。希毅医学创始人邓晓宇深有感触，“中国不是海洋强国，企业长久以来都在做国内的生意，缺少深入拓展海外市场的产业习惯，对外面的世界缺少安全感。国内创新药企虽然也有很多海外归国的高管，但形成以中国为出发点的出海策略体系，同时出海决策最终受本土投资人控制，缺少国际化站位。”
安全感是诱惑，也是陷阱，尤其是对于中国创新药界依靠早期“me- too”红利的厂家。当年拿着me too药，以本土临床数据和桥接试验试探性出海的几家biotech，基本以败绩收场。邓晓宇称，“在2021年之前，国内的产业端对me-too概念很执着，但是me-too药物的这一套逻辑在美国和发达国家市场是不那么容易被认可。对于创新程度高疗效显著的药品，从监管层、临床PI到产业合作伙伴所有环节都会提供助力。而me-too产品除了治疗成本，常常很少有额外优势。”
FDA肿瘤药物专家委员会对信达PD-1的公开审批，给中国创新药上了一堂出海课——想叩开FDA的大门，要用国际水平的临床研究证明药品在多种族中的适用性，要证明优效性，还要与美国监管部门有效沟通。
当创新药企在认知上与国际同步后，一个现实的问题是，长期沉浸me too药的企业缺乏临床开发能力。而国际多中心临床是出海的第一道门槛。
2023年，和黄医药的呋喹替尼、君实生物的特瑞普利单抗接连凭借国际大三期成功获FDA批准上市，为国内药企带来许多信心。但从临床开发的角度，惠尔医药创始人寿亚平对这些案例颇为感慨。寿亚平在大型制药公司（葛兰素史克，诺华和武田）和小型生物技术公司（Trillium Therapeutics）都担任过临床开发的重要职位，对国内公司临床开发的现状和自行出海做临床碰到的困难和挑战有很多直接观察的机会。
她说，“中国公司能成功依靠国际多中心临床试验结果获批FDA，值得庆贺。这些项目开发较早，他们的临床开发思路当时还是以中国为主的，看到中国产生比较好的临床数据之后才有了在美国做临床的想法，或直接用国内数据再补充一些海外临床数据来申报。这与一开始就从全球视角设计临床开发还是不一样，后者对“me too”时代以后的新药开发会更加重要。”
-01-
出海过程中的“坑”
当一家创新药企决定做海外临床时，它将面临许多进退的选择，比如尽快BD出去，还是独立完成临床和商业化？自建海外团队还是远程管理CRO？在哪一阶段开始做海外临床？
恒瑞也曾抱有自主出海的野心，两次在海外建立团队，2005年在美国新泽西州成立独资公司hengrui(usa)ltd，2022年设立负责恒瑞医药管线产品海外开发和商业化的Luzsana。后者一度由白人高管管理，彰显国际化决心。后来，白人高管陆续离职，恒瑞加大“借船出海”的动作，过去一年内将处于临床早期的管线SHR2554、SHR1905、HRS-1167、SHRA1904纷纷license out。
BD本身无可厚非，特别对于初创药企来说是一个不错的选择，能够避开海外开发和商业化的风险，短期内获得收益。
选择BD，也有保守和进取两种打法。区别在于是否将BD的价值发挥到最大。首先在临床开发计划中应当将BD考虑进去，如果缺少全球规划和国际临床数据，不仅BD的价值会被削弱，药企也没有真正参与进国际产业链。
其次，“除非数据特别好，大部分情况下，特别处于早期临床阶段、数据还比较少的管线，都需要药企对数据进行解读，根据早期数据和产品机制对成药概率做出判断，还需要非常清晰地阐述和后续接轨的开发的策略计划和远景，通过和别人”speak the same language”提高对方的兴趣。”寿亚平说到。
自主出海的药企并非都是自愿的，有一些药企受形势所迫，比如靶点没有新意，很难被BD出去，只能靠自己做出来数据才能被埋单。不论动机如何，自主出海无疑是一条更艰难的路。
发达国家临床试验费用较高，以受试者为例，美国的受试者成本约16万美元/人，澳大利亚的受试者成本约10万美元/人。小biotech出于资金的考虑，或许会在管理上省钱，放弃自建团队，选择远程管理CRO。但矛盾之处在于，越是放手，对药企本身的临床开发能力要求越高。
寿亚平透露，“我接触过很多家国内biotech，他们把海外临床项目交给CRO来做。很多项目开了一年多后，一个病人都没招募到。光靠CRO在海外推临床，成功率会大打折扣。组建一个海外团队在当地管理CRO，跟研究者、监管层保持良好的沟通是很有必要的。”
头部药企拥有更好的资源配置，但出海的压力并不会随着资源增多而减少。和黄与君实找到了一种提高确定性的办法。
和黄的呋喹替尼是一种多靶点激酶抑制剂，在治疗结直肠癌上的应用确实是一个新的发现，在美国也没有太多竞争对手。从市场来看，相比中国结直肠癌发病率的逐年上升、高居恶性肿瘤发病率第二位，美国结直肠癌整体的发病率已经连续多年呈现下降趋势。
君实的PD-1有异曲同工之处，以欧美国家发病率低，中国发病率高的鼻咽癌为突破口。由于鼻咽癌在海外属于小适应症，在市场上避免了和大厂的交锋，在监管端能够申请孤儿药和突破性疗法，甚至还能把亚洲人临床数据作为主要申报材料。
选择国内热、海外冷的赛道就好像坐上顺风车，不用打乱原本在国内的临床计划，能够在一、二期省力，把精力和资源都放在三期国际多中心临床。
从三期直接切入国际多中心临床无疑是高性价比的方式。药企如果想快一点看到人体临床试验数据，进行剂量探索，在国内做一期临床可能会有一定的优势。国内招募患者入组迅速，早期临床的进度快，而且费用也会相对低一些。
但从一期临床就从全球化切入始终是最理想的开发策略，一期临床阶段受试者人种的多样化、对剂量爬坡的探索是否准确都会影响后期试验的进行。一位biotech海外临床负责人认为，越早跟FDA接触，越有利于FDA加深对项目的了解。假如一款药的早期临床只有中国数据，相比有完整海外临床数据的管线，FDA会更容易接受和认可。
越是新疗法，比如细胞技术疗法，欧美等国的监管制度越严格。在国内双抗和CART研发公司的临床计划中，也确实看到了出海要趁早的趋势。
-02-
不够用的临床开发人才
所有进退之道都应包含在临床开发策略里。从寿亚平担任CMO的经验里，可以看出全球视角下的临床开发有一条长线的思考链，这也意味着临床开发人才需具备更多方位的能力。
“临床开发和临床前研究的视角有很大的不同，注重早期临床开发的临床团队有很强的科学背景，会很早就介入到临床前，提供意见和帮助设计临床前实验，比如用药剂量和周期，在动物实验中做什么瘤种的动物模型，生物标记物的探索等等。”
对未来竞争格局的判断也是日常开发工作的一部分。“国内药企习惯走一步看一步，美国药企往往在设计临床策略的时候已想到要达到的终点和在自身产品开发过程中可能出现的外界的影响，管线上临床之后，大概多长时间到下一个节点，竞争格局里哪一个对手已经进入临床后期，他们的开发策略是什么样的？等到对方获批，我们的管线在什么阶段，还有什么争取优势的办法？我们不能够改变对手审批的结果，但可以从早期数据里，判断成功几率，及时调整自身的战略。这些考量是不能等的，一定要随时做好准备，因为管线在每一个节点都可能死掉或者停掉，管线里的其他产品需要顶上来。
做临床的目的远不止为了将管线推向上市，融资、BD和商业化的需求也要考虑进临床策略。
以BD为例，站在大型跨国药企的角度，无论笼统还是具体，大药企一般每年会公开披露BD的侧重领域。临床团队负责分析潜在合作管线的数据，结合自己的临床时间表和公司在某个疾病领域的销售预期配合公司做出BD决策。转换到biotech的身份后，CMO需要考虑这一类药在big pharma的管线里是什么位置，哪些pharma有这类药，哪些pharma没有，但管线里的其他产品可以与这类药产生联用机制。Biotech CMO还需要积极参与融资，作为公司重要的C-Suite成员，CMO能否清晰地分析解读数据，“描绘”临床开发计划和前景，和取得投资人的信任，对公司融资的成功影响很大。
除了专业性，CMO还要承担起促成团队合作的重任。临床开发团队由不同专业领域的专家组成的，在意见不同的情况下，怎么样协调处理，把临床决策和执行做好，考验是非常大的。对交流的能力的要求还体现在怎样和领导层沟通，在大公司如何在管线众多的情况下争取到大额预算来支持你的临床开发设想，在小公司如何和董事会和管理团队有效交流和协调，提高决策的质量，把有限的资源快速用到刀口上，都对项目和公司的成功起关健的作用。
然而，“我们之前所受的教育不强调这些能力的训练，参与CMO竞争的基本都是美国的MD（医学博士学位），华人中从事临床开发的很少。”寿亚平说。
”所以很多时候中国药企在美国招募临床人才时比较困难，一是临床人才本身就在美国市场紧缺，永远是“工作找上门”的状况，所以他们有很多的选择，二是和中国团队在文化和语言上有更少交流障碍的中国人的临床人才就更少了。 “寿亚平说。
跨国药企这些年在中国的临床开发部门出来了一批临床科学家们，他们很多成为了中国Biotech的中坚的临床开发人才。他们在操作层面的经验很足，有在中国开展临床的实操能力。但因为跨国药企基本是在全球定好临床策略后，在较后期才引入区域性计划，所以中国的临床团队一般在执行阶段才参与，锻炼的是临床后期的执行能力，对“first-in-class“创新药早期的临床探索和整体开发的策略规化接触较少。在“me too”时代，执行更重要，但过后，光有执行远远不够。
CMO一直都不够用，国内不少公司是由副总兼任CMO，或者在上临床时才招募CMO。临床人才的缺位会一个是长期挑战。在“me too”时代过后，这个挑战会更大。“但中国近年的进步和发展给人很多信心，只要耐心积累，局面会慢慢改变”，寿亚平说。
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新技术能否有新局面
2008年，诺华的尼洛替尼进入全球多中心三期临床，在包括中国在内的多个国家地区开展。这项试验特殊之处在于其临床疗效终点是以生物标记物为基础的，因此需要找一间实验室来做生物标记物的测试。彼时在诺华工作的寿亚平为此回国，她发现国内的临床研究还比较落后，符合一定质控标准的实验室都很难找到。
最后诺华选择一间广州的第三方实验室，手把手帮这家实验室建立一系列与国际接轨的体系。这家实验室就是金域医学，如今依然是国内医检龙头。
2018年，寿亚平正在工作换挡期，她从跟国内biotech的接触中发现与10年前比大有不同，“在临床操作层面已经与国际接轨，这和外企在中国的实践和影响可能是分不开的，但开发策略还不够成熟。“中国的发展很快，从2018到今天，改变是巨大的”。
而现在，野心勃勃的FIC、BIC遵循着出海要趁早的原则，药企的临床开发正在历练中。帮助中国药企弥补gap的角色也越来越多。
上述海外临床负责人发现，越来越多国内医学院的毕业生，正在加入美国公司的临床团队。作为临床医生或项目经理，他们在对临床数据的评估上有相当优势。一些FDA的华人审评员离职后，为中国药企提供申报代理的服务，他们作为药企和FDA之间的“粘合剂”，能够将中国药企的中文版材料转换成符合FDA要求的英文版资料，用FDA熟悉的机制与其沟通交流。在国内药企和海外药企的中间角色也开始出现，例如寿亚平在美国创办的WELLS Therapeutics，能够引进中国药企管线的海外权益，在药物开发的早期就以全球策略为指导产生全球数据，推进产品的后续授权或在美国主流市场融资支持产品的进一步开发。
大多数业内人士对出海抱着比较乐观的态度，“说到海外临床，以前好像不知道怎么走，产业链越来越完善之后，这条路应该是走得通，成功案例也越来越多。但有一点，药企要做好对时间和费用的预期管理。”
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